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大家好,我是李蕾,来自中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所、深圳理工大学生命健康学院。今天很高兴来到格致论道讲坛,与大家一起讨论“情绪”的话题。
2021年,为了促进人口长期均衡发展,我国推出了“三孩”政策。我的研究方向也与这一国策密切相关,那就是致力于解决不孕不育的问题。
听到这里有些观众可能要提问题了:老师您是不是讲跑题了呀?不是要讨论情绪吗,怎么又绕到不孕不育去了?这不是两个领域的事儿吗,情绪是脑科学,不孕不育是生殖科学吧?
谢谢您的提醒,这背后有一个跨度10年的故事,且听我慢慢向您道来。
从硕士研究生开始,我就跟随着导师开始了不孕不育的研究。不孕不育的原因由男性和女性因素构成,女性因素又与输卵管、子宫、卵巢等器官障碍有关,还有一部分原因未明。
我们要研究一个功能的时候,可以从系统、器官、组织、细胞、细胞器、生物大分子、分子等等层面进行。18年前,我们就从分子生物学的角度入手,开始了不孕不育的研究。
10年过去,我们一共研究了4个蛋白靶点。我们发现了它们在生殖系统里面的表达,研究了它们相应的功能,并且发现它们与一定的生殖疾病密切相关。在这个过程当中,我们也发表了一系列的学术期刊论文,而我也获得了医学院分子药学的博士学位。
然而我却感到很气馁,为什么呢?
因为与生殖功能调控相关的蛋白靶点可能有几百上千个,而我们只发现了4个。这就好像我面前有一个池塘,里面有成百上千条鱼,而我用我的小渔网捞啊捞,10年捞了4个。这怎么办呢?
所以故事讲到这里,以分子生物学手段解决不孕不育问题的科研工作者——我,感到焦虑了。好在遇到困难和挑战的时候,我们从来都不是孤军奋战。
因为在另外一个生殖疾病领域也遭遇到同样的困难。子宫内膜异位症是一种生殖疾病,它表现为慢性盆腔疼痛、不孕等。在2011年和2020年,《人类生殖快讯》和《新英格兰杂志》这样的权威期刊上有综述和评论指出:过去几十年我们用分子生物学的手段去研究子宫内膜异位症的生物靶点,共发现了100多个,但是实际上没有一个或者一组这样的生物标记物具有临床效能。
面对这样的挑战我们该怎么办呢?经过一段时间的彷徨,我还是向文献求助,开始做调查。我想,也许我们应该向成功的案例学习,比如近几年有哪些临床药物被应用在生殖疾病上?有哪些经验我们可以借鉴呢?
在这些文献里,我发现了二甲双胍和多囊卵巢综合征的故事。二甲双胍是一种在临床上治疗二型糖尿病的药物,而多囊卵巢综合征是一种卵巢疾病,它表现为排卵障碍、不孕,而且通常这些患者会伴随着肥胖、体重超重的问题。
一开始,临床医生希望用二甲双胍来治疗这些患者的肥胖问题,没想到意外地发现,在服用二甲双胍之后,这些患者的卵巢功能也得到了改善。
到2008年,中国《多囊卵巢综合征诊断与治疗专家共识》里面,就推荐二甲双胍作为肥胖型多囊卵巢综合征的治疗药物之一;2010年,欧洲人类生殖与胚胎学会以及美国的生殖医学会也都推荐二甲双胍用于这一类型的多囊卵巢综合征的治疗。
所以说,一种代谢类的、用于治疗糖尿病的药物,竟然神奇地用在了生殖疾病的治疗当中。
我觉得有两点经验可以学习:第一点,那就是面对于不孕不育这样的问题,我们的科研思路应该来源于临床实践;第二点,跨领域的研究,有可能会带给我们意外的发现和成果。
所以,我进行了一些文献调研,又发现我们的生殖疾病其实与负性情绪障碍密切关联。多囊卵巢综合征患者、不孕的患者经常伴随着焦虑或者抑郁情绪,甚至与焦虑症有很强的共患性,而且类似这样的负性情绪也会拖慢相关的疾病的治疗。
另外,进一步的文献调研发现,其实多囊卵巢综合征这样的疾病,可能真的不仅仅是卵巢器官的问题,因为在卵巢里面的确发现了神经支配的存在。但是,100多年前发现它的时候,由于技术的限制,它的具体的功能并没有搞清楚。
由此,我看到了一个新的方向。在各种机缘和帮助下,8年前,我对自己的研究方向进行了大幅度的调整:从分子生物学转向了跨领域的研究,从研究局部卵巢的一些蛋白靶点,转向于看大脑和卵巢这两个器官之间的相互作用,去研究情绪障碍跟生殖障碍之间的关联。并且希望研究透彻其中的机制,最终能够将相应的研究成果应用于神经调控,以此治疗生殖疾病,并最终提高生育力。
我们开始了新的征程,而首先要解决的问题,是我们的研究都是在实验室里进行的,需要用模式动物——小鼠来进行实验。
第一个挑战就是,怎么样知道小鼠具有情绪障碍呢?我们不可能问它:“你焦虑了吗?”或者给它一个调查问卷让它来填写。我们采用的方式就是图中的方盒子,这是一个经典的小鼠行为学的范式,叫做旷场实验。
因为小鼠天生好奇心强,喜欢去周围探索,但是它又害怕光亮、空旷的地方。所以方盒子中间的那个区域,对它来说是一个既充满好奇,但是又有点害怕的地方。当一只小鼠焦虑的时候,它就不愿意去到光亮的地方,和我们有时候情绪比较低落,喜欢窝在被窝里面是一样。
基于这个原理,我们绘制了小鼠的情绪地图。左边这只小鼠在方盒子里面自由地探索,它表现为“情绪正常”;而右边这只小鼠不太愿意到中间去,那它就是焦虑了,我们称之为“焦虑样的行为”。
前面提到,卵巢中的神经纤维早已被发现了100多年,可是因为技术的限制,我们没有办法知道它具体的功能是什么。
非常幸运的是,近二三十年,神经生物学和脑科学在研究技术工具手段上面取得了突飞猛进的进步,包括病毒神经示踪、光遗传学、在体钙成像,还有3D模型成像等等。
神经示踪就像给我们装上了新的眼睛,让我们能够看到神奇的神经元以及神经元连接之间的结构。
光遗传学就好像在神经细胞装上了一些小的开关,让我们可以实时操控它的活动。
在体钙成像让我们能够在小鼠执行各种任务的时候,同时观察它大脑里面的反应:到底有哪些神经元被激活了,发生了什么事情等。
利用这些技术我们进行了一系列的研究。这里展示的是一个我们没有发表的研究成果:我们利用了神经示踪的技术,首先对内脏器官的神经和神经末梢进行标记,目的是为了看清从内脏器官到脊髓、再到大脑里面的结构。
标记完了以后,为了能够看见它,我们又对整个组织进行了透明化,让它变得像玻璃一样透明。原来对我们肉眼来说不可见的神经元,还有神经连接就变得可见了。
这张图上所展示的红色和绿色的信号,就是我们想要看到的能够控制内脏器官包括生殖器官
经过多年的研究,我们发现了一个核团,它既与我们的生殖器官有着直接的神经连接,又与焦虑情绪密切相关,那就是蓝斑。蓝斑是位于脑干的一个重要的核团,它很小,形状像个斑点,因为自身色素的着色呈现蓝色,所以被称为蓝斑。
我们发现,当压力应激产生的时候,这一小撮神经元就被激活了。在钙成像实验里面,我们能够看到它的活动是在上升的,并且伴随着小鼠的焦虑样行为。
之后,我们鉴定了它的神经元类型,主要是去甲肾上腺素能神经元,也就是小框里面所展示的那一粒细胞。
细胞上面的那些橙色的标记,是我们在这些细胞上面安装上的“小开关”,当我们操纵这些“小开关”的时候,就可以实时控制这些神经元的电发放,让这些神经元被激活。这个时候,小鼠就会表现出焦虑样的行为。
而当我们用药物遗传学的方法将这群神经元的活动压制住的时候,它的焦虑样行为也会消失。
打个比方,这一群神经元就好像一个开关:当我们按下开关,神经元被激活,动物出现焦虑并伴随着有负面的影响;而当我们关闭这类神经元的时候,它的活动就会降低,焦虑样行为也会降低。
针对这一中枢的靶点,我们还会进行进一步的研究,也积极地与临床医生展开了合作。近两年来我们分别想探索一些如怎么优化电刺激神经调控来干预妇科慢性疼痛、用电生理适宜技术真实世界研究干预不孕不育的问题等。
这些相关的研究都在进展当中,最终我们希望能够解析情绪的科学本质,找到情绪障碍跟生殖疾病之间的关联,从而能够在中枢和外周找到多个靶点,进行神经调控的干预和治疗。
在这里我想跟大家说,好的情绪不但是治病良药,还是保持健康的秘密武器,所以送给大家一个调整情绪的小贴士,那就是“微笑”。
法国医生提香指出,人类真诚的笑具有三个特点:第一,牙齿要露出来;第二,脸颊要提高;第三,眼周要出现皱纹。就像图片中赫本女士所做的那样。
大家可以试着来做一下,可能有的朋友会说:哎呀,生活太难了,这时候让我真诚地笑,我
2020年,南澳大利亚大学的一项调查表明,给不出真诚的笑的时候,假笑也行,就像这样,咬住一根铅笔咧着嘴笑就可以了。
脑科学领域有一个面部表情反馈假说,也就是说,我们的情绪不但可以决定表情,我们的表情反过来也可以影响我们的情绪。
当我们咧着嘴咬着铅笔假笑的时候,我们的面部肌肉就会“欺骗”我们的大脑,让大脑以为我们在笑了,我们人也就会变得更加积极进取了。
希望上面的小贴士能够帮助到大家,我们更希望能够通过科研揭示情绪的秘密以及科学的本质,送给大家一个精神和身体都健康的明天。
祝大家笑口常开,并且记住:“请保持心情愉快哦!”
谢谢!