高博医疗集团南方春富（儿童）血液病研究院院长

大家好，我叫李春富，我是一名医生。我的研究领域主要是儿童血液病，这个病是一个非常沉重的话题。我所使用的治疗技术主要是造血干细胞移植，今天我要和大家分享的就是如何用造血干细胞移植治疗地中海贫血（地贫）。

 

什么是地中海贫血？

大家先看这张脸，照片中的女孩鼻子塌塌的，上嘴唇往上翘，两颧凸出，前额也是凸出的。还有些病人甚至整个脸是方的。只要你看过一次这样的脸，我相信你终身都不会忘记。我们把照片中的这种面容称为“地中海贫血面容”。

 

重型 地中海贫血患儿

为什么地中海贫血总是发生在广东、广西等我国南方地区，以及东南亚、中东、希腊和意大利的南部地区呢？因为这些地区刚好都是热带雨林地区，有很多的蚊虫，地中海贫血又恰巧与蚊虫相关。

 

热带雨林地区会出现很多蚊虫，蚊虫会导致一种疾病的出现，叫做疟疾，民间称为“打摆子病”。在以前没有治疗条件的情况下，疟疾会导致大量人死亡。当然，按照现在的医疗条件，我们是可以治疗疟疾的。

 

在和环境搏斗的时候，人类基因发生了一种突变。如果一个人携带了这种突变基因，即便他得了疟疾也不会死，而没有这个基因的人得了疟疾后往往会死亡。从遗传的角度来说，这个基因的突变实际上是一个进步的过程。

但是，如果一个人携带了两个突变的基因，他就会变成我们今天所说的“重型地中海贫血”。

 

造血干细胞移植治疗地贫

治疗地中海贫血，我们大概有四个方法：

第一个叫做常规治疗。病人需要不断地输血，每一个月、半个月输血一次，然后再加上排铁。

第二个是药物治疗，但现在我们已经很少用这种治疗方式了。

第三个是造血干细胞移植。

第四个是刚刚兴起的基因治疗。

 

地贫的治疗方法

到目前为止，造血干细胞移植仍是经过时间证明的唯一治疗方法，尽管有风险。

那么常规治疗呢？我们以前算过一笔帐，如果一个病人通过输血、除铁活到40岁，他要花掉将近400万。不管这个钱是政府出，还是他自己出，这都是一个巨大的负担。所以，我们积极地开展造血干细胞移植的研究。

 

什么是造血干细胞移植？我们可以把造血干细胞移植分为自体移植和异体移植。今天我主要讲的是异体移植，也就是异基因的移植。

 

干细胞移植示意图

以往我们把干细胞从骨头、主要是从人的两个髂骨里抽出来。现在不用抽了，我们可以打动员剂（一种叫做Filgrastim的药物，即重组人粒细胞集落刺激因子，能够增加释放到血液中的干细胞数量），让干细胞从骨髓释放到血里面去，然后通过机器从血里面把干细胞分离出来。干细胞的一个很重要的特征是它可以自我复制、无限生长。

 

我们把干细胞拉出来之后，要输给病人。但在输给病人之前，我们要把病人的免疫系统和造血系统全部摧毁，把病人体内有害的、甚至是正常的系统都要进行清理。这就像种地，我们首先要把那块地耕种好，把杂草除掉，然后把新的种子播到土地上。

 

干细胞移植到病人体内后，它就开始在病人体内打架，那么打的细胞是什么呢？主要是淋巴细胞，淋巴细胞代表着各自的军队。如果病人体内的淋巴细胞打赢了，那移植就失败了。如果移植进去的干细胞打赢了淋巴细胞，那它就能在病人的体内开始生长，恢复造血，恢复病人的免疫系统。

 

干细胞打赢之后是不是就结束了？不是。干细胞打赢之后，如果它在病人体内生长过头了，就会出现移植物抗宿主疾病，我们叫做GVHD。这个过程实际上也相当危险，干细胞打重了会出现排斥反应，导致病人死亡。

 

在骨髓生长的过程中，病人会有一个免疫力极其低下的时期。我们做造血干细胞移植时，需要把病人放在一个无菌舱里面保护起来。这个过程中会有各种各样的感染，可能会导致病人死亡。

 

所以，造血干细胞移植是一个希望与风险并存的医疗技术。造血干细胞移植存在高风险，目前也是一个限制性的医疗技术，不是医生想干就能干的。

 

探索地贫移植之路

1999年，我成为南方医院的儿科主任，当时还很年轻，我做了一个全球首例单倍体相合移植治疗地贫的案例。

注：单倍体造血干细胞移植是指供者和受者有一半染色体HLA抗原相同，一般来自于父亲或母亲。HLA是人类白细胞抗原的缩写，它是人体生物学的“身份证”，由父母遗传，能识别“己”和“非己”，并通过免疫反应排除“非己”，它在造血干细胞移植手术中起着决定性的作用。【用比正文小的字号展现，紧跟上文，中间不空行】

 

这个病人是我的一个同学介绍给我的，幸好病人家里是做房地产的，很有钱。他母亲的细胞抽出来给了小孩，在治疗过程中小孩出现了严重的感染，在移植后的第7天，几乎不行了。他的父母提出，他们能不能进到无菌舱里再看孩子一眼。我破例让他们进去了，我们尽最大的努力去挽救孩子的生命。

 

他们进去后，看到我们当时的移植舱很简陋，就给了我们一些钱，资助我们去买些东西。那天晚上，我就去买了消毒碗柜等等，买东西的时候遇到了摇奖，我还中奖了，在1999年中了一部彩电。他爸爸说：“我儿子有救了。”神奇的是，从那天晚上开始，小孩奇迹般地活过来了。

 

2019年他们来看我，已经过去20多年了。这是什么样奇迹？回想起来，我们当时用的东西和理念都是对的，虽然当时并没有成气候。比如说降阶梯治疗（针对急危重症患者严重细菌感染使用抗菌药物的一种合理用药策略）、大包围（指血液病患者需要使用许多药物联合治疗）、保护心脏（曾经造血干细胞移植失败的瓶颈在于移植后的突发心衰，这个问题使得移植成功率曾经只有50%左右）等等。当时我们并没有太多的想法，只是全心全意去救他。

 

这件事情出名了，意大利人知道我们在做这方面的工作，邀请我们去交流讨论。下面左图中的这位是全世界造血干细胞移植治疗地贫的首席专家lucarreli教授，意大利人，看上去有点像黑社会老大。当时我们确实很多都不懂，我按照他们的方法去做，但是效果不好，结果只有50%的成功率。

 

后来，我又去了日本交流学习。日本人发明了骨髓内骨髓移植，就是把干细胞抽出来以后直接打到骨髓里面，不像我们平常从静脉血输进去。他们说这种方法能够减少排异反应和感染等，后来我们实验后发现也不行。

 

赴日本交流地贫移植经验

2007年，我去了美国学习造血干细胞移植。实际上我1999年也去了美国，这是第二次去。

 

创立南方08地贫移植方案

从美国回来之后，我就创立了南方08地贫移植方案。这个方案是根据我们以前的经验，再加上我学来的知识创立的。

 

南方08地贫移植方案（2009-2011）

 

第一，我们减少了心脏衰竭的发生率。为什么？我们把环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白这两个药分开使用。因为一个会引起心脏损伤，另一个会引起高烧，加重心脏负担。在这之前我们总是把它们两个合在一起用，如果再加上感染，很多病人移植后马上就不行了。

 

第二，我们更换了环磷酰胺和白硝铵的使用次序。以前的应用次序总是白硝铵在前，环磷酰胺在后，但这样会导致严重的肝脏损伤。当时全世界都没有把这两种药的应用次序调过来的，我很纳闷，为什么不能把应用次序调过来呢？因为老鼠的实验证明是可以把它调过来的。我认为既然以前的方案不行，那为什么要走一条老路？所以我还是调换了这两种药的应用次序。

 

第三，以前都用骨髓，认为排异小，但它植不进去（容易移植失败）。所以，我就用打过动员剂的外周血干细胞（少量释放到血液中的干细胞）来代替骨髓促进植入。

 

除了这三方面的改进之外，我们还做了很多其他尝试。当我们应用这种方案时，前三例病人的治疗并不顺利，其中两位都牺牲了。当时我们讨论，还要不要继续下去。经过我的仔细分析，发现并不是我们方案的问题，而是他们移植后，因为家庭贫穷，住在非常简陋的环境里，得了感染，而且我们随访又不够及时。所以当时我说：“从今天开始，作为儿科的主任，我亲自随访，不要任何人。”

 

在这之后，所有的移植病人都入住环境和卫生条件更好的两房一厅式病房。从那个时候开始，病人的治愈率和生存率慢慢好转起来了。

 

造血干细胞移植的治愈率达到91.5%（左），总生存率达到92%（中），2012年我们的成果作为封面发表在Blood（右）

 

经过三年的努力，我们把造血干细胞移植，特别是非血缘的，例如台湾库、中华库的移植率做到了90%以上，总生存率达到92.3%，治愈率达到91.5%。我们把成果投到了全世界最顶级的血液病杂志Blood，杂志总编说我是全球第一个把非血缘移植做到治愈率超过90%的人，我的这篇文章也作为封面文章发表了。

 

这是我用南方08地贫移植方案治疗的一个印度病人。他学会了我们中国人的习惯，每年春节来我家拜年。在他回印度后，每年春节的时候他也会照张相寄给我们。

 

因为这方面的工作，2017年我获得了卫健委和宋庆龄基金会颁发的宋庆龄儿科医师奖，这是中国儿科医师的最高奖项。

 

之前都是我在南方医院单中心的工作，有人可能会说南方医院的工作是吹牛，于是我们联合了中国几家医院展开多中心的联合研究。

 

多家医院针对南方08地贫移植方案的研究成果

结果证明，我们的方案具有可重复性，治疗结果都非常好。我们总共治疗了500多人，后来持续观察了10年。去年我们在美国血液病杂志上发表文章。杂志又请了一个意大利人来做评论，他说：“任何新的地贫治疗方法，治愈率能超过97.4%吗？将来任何新的方法都要以这个疗效作为评判标准。”

 

寻求突破地贫半相合移植

我们已经解决了全相合的移植，包括全相合的同胞移植、全相合的非血缘的移植。但我们依然还有50%的患者找不到供者，怎么解决这50%？我们必须要突破半相合移植。也就是说只要父母健在，就能成为供者。所以，我又创造了一个互补性移植方案，实际上是两个移植。

注：造血干细胞移植分为全相合和半相合。HLA配型中，等位基因10组数字都一致是全相合，其他都归为半相合。全相合的配型较大概率来自同胞兄弟姐妹，所以称全相合的同胞移植，而非血缘的全相合指从骨髓库等资源中“大海捞针”匹配到的没有血缘关系的陌生人，这种概率低，但时有发生。

 

互补性移植

我们把第一次移植叫做单倍体移植，即父母供髓的移植。我们尝试在白血病

里面做单倍体移植，但行不通，移植后有点问题。后来我说，能不能把脐带血移植放在后面，作为第二次移植。加上脐带血之后，效果非常好，所以我们就继续做下去了。

从图中可以看到，我们一共做了130多例，治愈率达到了97%，疗效非常好。我又再一次站在国际的舞台上，向世界同行们报告了这个结果。

 

目标：地贫移植零死亡

 

2018年，我退休离开了南方医院。当时我有两个选择，要么返聘继续做，要么自己再去创业。当时有大量的病人需要待床，需要治疗，他们等不起。有些患者等床位要等10年，我认为这是不可饶恕的待床期。既然我还能动，我为什么不去做。

 

有一个治愈病人的家长对我说：“李教授，你不能不做。”我说：“为什么？”他说：“如果你不做，是对不起在你手上死去的孩子。”这很沉重，他说得不对吗？我觉得他说得很对，他的话一直铭刻在我心中。我有今天的成就、知识和经验，难道不是一次次失败所造就的吗？我怎么能够忍心丢下这么多孩子，自己去过安逸的生活。 

 

全球最大的儿童造血干细胞移植中心

所以，我带着我的5个学生创立了一个南方春富儿童血液病研究院。目前已经成为全球最大的儿童造血干细胞移植中心。我希望在我有生的时间里，能够治愈更多的地贫患儿。

 

在这里，有一次一个病人做互补性移植去世了，他的父母来到我办公室哭，我的心也在流泪。我想能不能让这些良性病（地贫只要进行稳定的常规治疗，就不太会出现突发的恶化或死亡，所以属良性病）患者零死亡，让造血干细胞移植零死亡，所以我再次创立TCR -T细胞清除造血干细胞移植。由于 T细胞主要导致病人产生严重排异反应，我们把这种T细胞拉出来后，排异反应就变少了。

 

这是什么原理呢？就是一个微磁珠，挂上一个单克隆抗体去识别这个 T细胞，并附在这个细胞上面。然后通过一个磁场把它吸附出去。

 

中国三例成功的地贫TCR -T细胞清除造血干细胞移植

 

这是我们中国首三例成功的地贫TCR -T细胞清除造血干细胞移植。

 

这张照片中的小孩是我移植生涯中的第1000例。

  

最后，我想说一句，希望地贫患儿不再痛苦。谢谢大家！